微反应器在液相反应中的应用及展望

２０世纪９０年代以来，微型化学反应设备因其具有结构简单、无放大效应、操作条件易控制和安全可靠等优点，已引起众多学者的研究兴趣。微型反应器通常是指其内部流体通道或分散空间尺度在微米量级的微结构化学反应器。

在这种反应器中，由于反应体系的传质和传热过程获得极大改进，因而可使化学反应过程获得更高的转化率和收率。按微结构不同，微反应器可分为微通道式、毛细管式、降膜式、多股并流式、微孔列阵式和膜分散式。其中使用最广泛的是微通道式反应器。对毛细管微反应器，可通过改变毛细管长度来调节反应物的停留时间；而降膜式微反应器和多股并流式微反应器只在局部获得微米级的分散和混合尺度的情况下才适合大通量反应；因微孔阵列式和膜分散式微反应器是在一个常规尺度混合通道内集成了众多微孔结构，所以可高效地完成均相流体的混合和非均相流体的分散过程。这些微反应器均可通过增加外场作用进一步强化反应过程。

１液相反应

微反应系统很适合需高传热传质效率、易产生副反应、化学反应速率快的液相反应。与气相相比，由于液体的黏度比气体高许多，若要进行高通量反应，就需要较高的压差。

１.1硝化反应

由于硝化是易爆和放热的反应，其传质传热过程就成为硝化反应的主要控制参数，因而很适合在微反应器中进行。前期的研究主要集中在萘、甲苯及苯和苯的衍生物的硝化反应。Ａｎｔｅｓ等用Ｎ２Ｏ５为硝化剂，研究了萘在微反应器中的硝化反应。在常规反应器中，硝化反应需要维持低温；而在微反应器中温度可高达５０℃，Ｎ２Ｏ５浓度可过量８倍。Ｂｕｒｎｓ和Ｒａｍｓｈａｗ研究了不同黏度（２～２０ｃｍ／ｓ）和温度（６０和９０℃）下苯的硝化反应。研究表明，随Ｈ２ＳＯ４浓度增大，反应速率可明显提高，副产物二硝基苯的含量也明显降低。在甲苯的硝化中，产物中二硝基甲苯的含量提高很大。当Ｈ２ＳＯ４浓度为８０％时，二硝基甲苯的转化率随酸／有机相体积比升高而增大。在相同反应速率下，微反应器中副产物含量比现有工业设备中降低很多。由于Ｎ，Ｎ?二烷基尿素的硝化产物被广泛用作增塑剂，Ａｎｔｅｓ等研究了它在微通道反应器中的硝化，结果发现，单硝基尿素衍生物产率可高达１００％。Ｋｎａｐｋｉｅｗｉｃｚ等研究了２?异丙氧基苯甲醛在硅玻璃微反应器中的硝化反应，２?异丙氧基?５?硝基苯甲醛的产率从常规反应器中的３８％提高到８７％，产量达到１３ｇ／ｈ。Ｃｈｅｎ等在微反应器中一步法合成了地乐酚除草剂，与常规两步法操作相比，反应过程中省去了分离中间的操作，同时减少了溶剂的使用。在数秒的停留时间下，Ｎ?（１?乙基丙基）?３，４?二甲基?２，６?二硝基苯胺的转化率可达１００％，选择性可达９７％。

1.2酯化反应

生物柴油为混合脂肪酸的甲酯，在常规反应器中由脂肪酸甘油酯和甲醇经酯交换生成。Ｈａｓｗｅｌｌ等在硼硅酸盐玻璃微反应器中研究了一系列羧酸酯化反应，分别合成了乙酰甘氨酸的乙酯和苯基酯，转化率从９１％提高至１００％。张利雄等将一定比例的油酸、低碳醇及无机碱催化剂的混合物注入到微通道反应器中，在常压和２０～６５℃下进行酯化反应。当微通道内径为0.1～2.0ｍｍ时，在常压和９０～１７０℃下，控制停留时间为５～６０ｍｉｎ，脂肪酸酯产率可高达97.1％。当硝酸和异辛醇按１∶１进料，反应温度控制在３５℃以下，液体空速为４０００ｈ－１时，生成的硝酸异辛酯纯度可达９９.５％，收率达到９９.１％。而在三颈瓶中进行上述反应时，硝酸异辛酯的纯度虽可达９９.３％，但收率仅为９６.５％（加添加剂）。

1.3酶催化反应

由于酶能够在常温常压下催化反应，并且具有较高的选择性，因而越来越多的研究者运用酶来催化反应，例如苯酚的生物催化氧化。Ｍａｒｕｙａｍａ等在两相流微通道反应器中进行了漆酶催化的ｐ?氯酚降解反应。通过增加接触面，提高了ｐ?氯酚的转化率。Ｂｅｌｄｅｒ等在微反应器中用环氧化物水解酶突变体将环氧丙基苯基乙醚催化水解成了相应的二醇，转化率从常规反应器中的２２.０％提高到４３.０％，目标化合物的含量在４９％～９５％之间。Ｋａｎｎｏ等［３０］在ＰＭＭＡ微反应器中，在３７℃下，将ｐ硝基苯半乳糖皮蒽定量水解为Ｄ?半乳糖，并且反应速率是常规反应器的５倍多。

1.４相转移催化反应

相转移催化是一种常用的加速两液相间反应的方法。Ｈｉｓａｍｏｔｏ等在微反应器中制备。反应结束后，产物溶解在有机相里，而非有机相溶解在水相里。Ａｈｍｅｄ?Ｏｍｅｒ等将分段流、相转移催化剂和超声技术结合起来，考察了乙酸对硝基苯酯的水解反应。随着反应中加入相转移催化剂Ｂｕ４ＮＨＳＯ４，反应速率加快。Ｋｉｔａｍｏｒｉ等以乙基酮环戊羧酸酯与溴苄的烷基化反应为模型，研究了微反应器中的两相反应。当反应温度为常温，流速为１.２μＬ／ｍｉｎ时，烷基化产率可达９６.０％，而在常规反应器中，产率只有４９％。

1.５聚合反应

聚合过程通常采用悬浮或者乳化聚合。在悬浮聚合中，通过加入表面活性剂，将单体分散到水相中。Ｎａｋａｓｈｉｍａ等用膜乳化微反应设备完成了一系列聚合反应。

由于反应器壁上的积垢会抑制链反应的进行，因而Ｂａｙｅｒ等以丙烯酸酯的自由基聚合反应为例，研究了如何提高单体和引发剂之间的均化作用。在反应温度１５０℃，压力１.６ｋＰａ，流量６～８ｋｇ／ｈ和停留时间为４０ｍｉｎ的条件下，在微混合器中可很好地完成聚合。由于强化了单体和引发剂之间的混合，未出现相对分子质量超过６×１０４的产物，从而可防止堵塞管状反应器。在常规聚合器中，控制聚合物的平均相对分子质量和相对分子质量分布常是个难题。而在微混合器中则能快速混合和更好地控制快速反应，因而反应结果明显比常规反应器好。考虑到微反应系统的特殊优点，ＴａｋｅｓｈｉＨｏｎｄａ等选取ＮＣＡ的聚合为模型反应，研究了在微反应器中制备聚合产物的特点，证明微反应器中生成的聚合物相对分子质量分布较窄。

1.６氧化反应

Ｋｒａｕｔ等在微反应器中以Ｆｅ（ＮＯ３）３为催化剂，Ｈ２Ｏ２为氧化剂，将乙醇氧化成乙酸。在反应器进口温度为７０～１１５℃，压力为０.３～０.５ｋＰａ，停留时间为３ｓ条件下，乙醇的转化率可达９９％，乙酸的选择性也可达９９％，时空转换率为常规反应器的７００多倍。

此外，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ研究了微反应器中一系列的Ｍｏｆｆａｔ?Ｓｗｅｒｎ反应，当三氟醋酸酐作为ＤＭＳＯ的引发剂时，反应温度为０℃，停留时间为０.０１ｓ的转化率可达９０％，环己烯酮的收率可达８９％。

Ｍｉｋａｍｉ等研究发现纳米流动系统可使Ｂａｅｙｅｒ?Ｖｉｌｌｉｇｅｒ氧化的区域选择性得到增强。将Ｓｃ３和２?甲基环己烯酮的混合液以及３０％的过氧化氢溶液分别从２个入口加入到混合器中，在停留时间为８.１ｓ，流速为１００ｎＬ／ｍｉｎ的情况下，２?甲基环己烯酮的转化率高达９１.０％，区域选择性更高达１００％；而在常规反应器中，２?甲基环己烯酮的转化率只有２８％，区域选择性反为６９％。

Ｓｔｅｖｅｎｓ等尝试了酮在微反应器中的Ｂａｙｌｉｓ?Ｈｉｌｌｍａｎ氧化重排反应，当反应物流速为１.４ｍＬ／ｍｉｎ，停留时间为１１８ｍｉｎ时，生成的酯产率可达８２％，采用止流法可使产率增加到９５％（停留时间为５９０ｍｉｎ）。

此外，用微通道反应器能明显提高过氧乙酸、反?１，２?环己二醇、甲乙酮过氧化物、不稳定的过氧化羧酸和叔丁基过氧化新戊酸酯等的合成产率和选择性。

1.７烷基化反应

Ｗｏｒｚ等以二取代甲胺为原料，研究了芳香族衍生物在微通道反应器中的甲基化反应。虽然与常规反应器中产率相同95%，但反应温度却可由-70℃（分批操作）提高到微反应器中的０℃，反应时间由１５ｍｉｎ缩短为６ｓ。Ｌｕ等在硅硼酸盐玻璃微反应器中合成了一系列同位素标记化合物。当反应流速为１.０μＬ／ｍｉｎ时，产物平均收率RCY可达８８.０％。由羧酸甲基化制备苯二氮受体的配体时，在优化反应条件下（流速为１.０μＬ／ｍｉｎ）产物平均收率（ＲＣＹ）可达６５.０％。由于１，３，５?三甲氧基苯的选择性亲电取代反应是个放热反应，反应热易造成多烷基化反应，因而在常规反应器中二烷基化产物可占４６％。反应温度由常规反应器中－１０℃降低到－７８℃时，单烷基化产物的产率由常规反应器３０.０％提高到了９２.０％，二烷基化产物含量则由１８％降至４％。Ｋｉｔａｍｏｒｉ等研究了乙基酮环戊羧酸酯和溴苄在微反应器中的烷基化反应，产率由常规反应器中的４９％提高至９６％。

1.８加成反应

Ｎａｇａｋｉ等在微反应器中研究了芳基锂及其衍生物与草酸二烷基的反应，在使用１∶１快速混合后，原料转化率由常规反应的８３％提高到９８％。Ｗｉｌｅｓ等在微反应器中以一系列１，３?二酮为原料，用有机碱催化制备烯醇化物，随后烯醇化合物和一些michel受体反应，生成1.4加成产物。通过使用止流法，转化率由１５％提高至３４％。当将停留时间延长到１０ｓ时，其转化率可高达１００％。hessel等和koch等以氯化苯镁和三甲基硼酸为原料，考察了在４种微反应器中通过格氏加成反应来制备苯硼酸的反应。最佳结果如表１所列。

表１苯硼酸在４种反应器中的参数比较

为了除去合成烯胺过程中产生的水，通常需要高沸点溶剂和高温。但在硼硅酸盐玻璃微反应器中，当反应温度为２５℃，停留时间为２０ｍｉｎ时，原料的转化率可达４２％。此外，微反应器也被广泛应用于有机锂试剂加成、格氏反应、３?羟甲基吲哚制备、异戊烯和α?对甲基苯乙烯的环加成dielsAlder反应、仲胺和α，β?不饱和羰基化合物（氰基）的加成、二乙基丙二酸酯和c60富勒烯的环加成等反应中。

1.９缩合反应

多肽和多肽类物质正被广泛应用于制药工业，多肽合成方法是很多制药企业致力开发领域。watts等在电动学控制条件下，在微反应器中进行了多肽的合成研究。当使用５倍量的ＤＣＣ，且采用止流法时，多肽产率可达９３％（表２）。

表２微反应器和常规反应器在多肽缩合反应中的应用

非均相催化已被广泛应用于精细化学品和药物的合成，在常规反应器中需对反应混合物进行催化剂的后处理，而在微反应器中使用固载催化剂，则可省略此操作。Greenway等在硼硅酸盐玻璃微反应器中研究了在常温、停留时间为６ｓ情况下的连续Suzuki反应，产率可达６８％；而在常规反应器中分批操作时，反应时间长达８ｈ，产率仅为６０％。

Salini Mososavi等在电渗流微反应器中进行了重氮化反应，wootton等研究了在流体动力学控制下，在微反应器中的相似反应。Hisamoto等在玻璃微反应器中用相转移催化剂催化合成了偶氮化合物。在使用玻璃微反应器，停留时间为２.３ｓ的情况下，转化率可达１００％，而在普通的玻璃搅拌容器中，反应１０ｍｉｎ的转化率仅为８０％。

此外，微反应器已广泛用于Kumada Corriu反应、Aldol合成、Hantzsch反应、Sonnogashira缩合、Suzuki Miyaura缩合、Paal Knorr反应、Mozoki Heck反应、Witting反应、Knoerenagel反应、Baylis Hillman反应和Henmetberger Knittel反应等。

文献来源应用化学DOI：10.3724/SP.J.1095.2013.20617作者：何伟 方正等（文章有部分删减转载仅供参考学习及传递有用信息，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除）