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硝化反应在釜式和微通道反应器中的比较

连续流工艺在制药方面有广泛的应用,具有好的经济性、安全和稳定等多种优点。另外,整个流程自动化控制,有利于数据的追溯,极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求。所以这个技术也一直受到FDA的极力推荐。

 

诺华作为世界老牌制药企业,很早就进入了连续合成这个领域,也一直在加大投资。本文的反应就是诺华实验室2011年发表在OP&D杂志上,主要讨论了使用釜式及微通道反应器进行硝化反应的探讨。

案例一:8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应

8--1H-2-喹啉酮在硝化的过程中放热量很大,达到1374 J/g。DSC显示在130℃就开始分解,而反应温度需要达到110 ℃,所以很容易飞温。而一旦超温到200℃就会发生次生分解,最终温度会达到800℃发生爆炸。

图1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应在釜式及微反应器中的比较

1. 8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应在釜式及微反应器中的比较

表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果

1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果

使用微反应器合成化合物2,选择性和转化率都达到了100%。反应温度易于控制,安全风险降低。另外硝化反应结束在釜式反应器中不能及时淬灭,容易产生杂质。使用微通道反应器采用两个温区进行,第一个温区进行反应,第二个温区降温进行淬灭以减少副反应的发生。微通道反应器卓越的混合和换热能力,对多相反应和强放热反应而言,有着诸多方面的优势。

案例二:2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应,使用传统反应器进行该反应,会有25-30%的酰基化的副产物5,给产品的分离造成困难。而且产品品质变化特别大,批与批之间经常变化,导致后处理很麻烦。另外副产物控制很困难,放大效应特别明显。

图2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应在釜式及微反应器中的比较

2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应在釜式及微反应器中的比较

使用微反应器合成化合物4,选择性得到了极大的提升。在传统釜式反应中很难避免化合物5的生成,而在微通道反应器中,通过分步进料法,让原料与硝酸直接反应,等反应进行不下去之后,再加入乙酸酐促进反应继续进行,这样可以完全避免副产物的产生。使用连续流之后,因为控制了副产物5的生成,反应物的后处理变得较易进行,产品品质得到了极大的改善。

反应结果与讨论

对于硝化反应,使用微通道连续流反应器进行化合物制备,优势明显:

 

1) 效率提升:使用微反应器之后极大缩短了反应时间,提升了效率。第一个反应只使用了几分钟就得到了100%的转化率和100%的选择性;第二个反应比较复杂,但也只用了2个星期左右进行优化就得到了很好的结果;

 

2) 转化率和选择性得到了很大的 变化,第二个反应的杂质在传统釜式中达到25% ~ 30%,而使用微通道反应器之后副产物消失了,这是巨大的进步;

 

3) 稳定性:使用微通道连续流反应器之后,所有的化合物制备的品质都很稳定,杂质的种类减少,含量稳定,这对于制药企业是一个很大的优势;

 

4) 安全性:高温下进行硝化反应,尤其使用乙酸酐作为硝化的催化剂时异常危险。因为乙酸酐与硝酸会产生爆炸性混合物,在传统釜式中有很大的安全隐患。而在微通道反应器上很容易解决这个问题,一是因为持液量低,另外一点就是停留时间短,爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。

参考文献:Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

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