流动化学:现代API开发与制造的放大解决方案-汶颢股份
首页 > 技术资讯 > 行业咨讯

流动化学:现代API开发与制造的放大解决方案

原创: TS

流动化学是一种具有成本效益的技术,曾被认为是“专家专用”的化学合成方法,目前已经越来越普及,不仅可以提高反应的安全性和灵活性,还能提高产品的质量。

在原料药的合成中,已经有大量的案例报道,详见: 连续流反应在原料药合成中的应用 (点击浏览)

然而,并不是所有的化学反应在流动条件下都能表现得更好,前提条件是需要评估API工艺采用传统的间歇式和流动化学是否会更好地执行,不仅取决于放大的工艺,而且还涉及到反应设备和专业知识。

流动化学

流动化学实现更好的控制和重现性

传统上,原料药的制备是批量生产的,反应试剂添加到反应釜中,通过特定的反应条件形成所需的目标产物。如果批量增加,为保持API关键质量属性一致,或许需要优化或重新设计合成工艺,例如混合时间,加料时间和反应时间等,通过小试实验确定的工艺参数,随着反应设备和规模变化,参数可能需要重新进行调整。

如果出现这种情况,影响了产品的收率,产品质量及副产物增多,导致放大批生产失败,会给药物开发时限带来严重的影响,不仅延误了物料的供应,还会造成数百万美元的产品损失。

在流动化学中,起始原料、溶剂和试剂是通过流动反应器进行传递的,在这个过程中,随着反应物料的加入,同时对加热和冷却套进行调节,然后确定影响产品质量和产量的反应参数,并筛选任何相互依存关系,以确定参数范围和相互依赖性,以得到目标规格的产品。一旦完成,即明确了工艺参数的范围,可以容易的进行工艺放大,不影响产品质量。

通过连续操作,可以立即看到流出反应器时的产品的影响,甚至可以快速的考察工艺参数,收集工艺数据,了解工艺参数变化时会对反应带来哪些影响,在大多数情况下,流动化学能够提高产率。

例如在传统的反应釜中,反应体系不同的位置,可能存在完全不同的反应条件,如反应浓度,温度等过高或过低,将可能导致副产物的形成,造成收率的降低。

由于流动化学工艺过程可以精确的调整反应条件,反应液更加均一,因此有效的控制副产物的形成及提高反应收率,节省了精制工序的成本和额外的原材料费用。

因此,在药物临床开发的各个阶段,流动化学能够从小批量到大规模生产始终如一的生产质量稳定产品。

放大生产:间歇式与连续流对比

放大生产:间歇式与连续流对比

当进行批量放大时,如由10批次增加至20批次,运行时间将增加两倍,当然这也取决于反应釜的大小是否合适,或是否可以更换更大的反应釜来操作,这一过程存在一些不确定的因素,如温度,混合情况等如何在新的设备中运行。

然而,通过流动化学开发一个工艺的同时,工厂可以识别反应类型,判断是否满足流动化学的需求,典型的,与传统的间歇式生产设备相比,流动式操作工厂反应设施体积会更小一些。

如果需要采用流动反应进行放大,则在流动设备中有两种选择:要么延长流动设备运行时间,要么增加同样的流动反应设备,尽管这在流动化学工厂中是有限制的,但与传统工厂相比,添加设备意味着必须为大型反应釜腾出更大的空间。


流动化学的放大生产需要具有适当的技术、设备和技能,此外还需要超越化学的能力,如连续分析、过程技术、建模技巧和流动设备工程。

流动化学有助于扩大规模,但它适合所有原料药吗?

虽然流动化学可以用来进行工艺放大,但它并不适合所有的反应类型。使用流动化学需要广泛的专业知识,以确定一个合成是否可以从间歇式过渡到流动式,需要作出哪些调整,以持续和安全的扩大规模。

确定一个工艺是否可应用流动化学,需考虑所使用的化学物质、原材料的性质和各自的反应的特点,例如,是否反应进行的很慢,原料和试剂的毒性较小?或者是快速放热的反应?在化学合成路线中使用危险/不稳定的试剂时,流动化学特别有用。

传统的API制造设备中,不能提供所需的混合速率和换热能力,以大规模的安全的使用这些试剂。相反,因为流动反应器小得多,它们允许更精确的控制和检测温度。较小的占地面积和较高的加工强度意味着流动装置不仅更快,而且使用更少的溶剂,使其更经济,这与它能够在较短的时间内生产更多体积的能力相结合,可以降低资本成本和生产时间。

FDA已经开始鼓励制药行业应用连续制造,以顺应新药研发的发展,并以高质量和可接受的成本提供越来越多的新原料药。这种新兴技术可以促进规模化,提高产品质量,甚至解决制药公司面临的最大挑战,如药品短缺和召回。

免责声明:文章来源《全合成》-微信公众号  传播知识、有益学习和研究为宗旨。 转载仅供参考学习及传递有用信息,版权归原作者所有,如侵犯权益,请联系删除。