如何制作PLGA纳米粒子-汶颢股份
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如何制作PLGA纳米粒子

在过去的20年中,用聚合物颗粒(poly(lactic-co-glycolic acid)  (PLGA))进行药物包封是常见的做法。然而,到目前为止,通常用于产生这种颗粒的方法是无效和浪费的。常规的批量方法在每批中产生具有宽范围直径的颗粒和珠粒,这意味着珠粒的特定性质可在整个样品中显着变化。相比之下,微流体技术能够在单个步骤中生产高度单分散的颗粒,从而提高了规格珠粒尺寸的产量。 

 

处理

通常,制备PLGA微粒的方法包括将有机液相(含有溶解的PLGA)乳化在水性连续相(含有乳液稳定剂)中。结果是水包油乳液。然后将该乳液干燥以形成单分散PLGA微粒该过程可以容易地转移到连续流动液滴微流体。具有3D孔流聚焦接头的微流体芯片可用于为二氯甲烷(DCM)溶液中的PLGA创建各种液滴尺寸。可通过调节微流体连接的大小以及液滴相和连续水相流体的相对流速来控制液滴尺寸,如图1所示。

 Aqua-Phase中不同大小的PLGA / DCM液滴的图像

1 - Aqua-Phase中不同大小的PLGA / DCM液滴的图像

白云石独特的3D孔隙结是这些微流体芯片的核心特征。3D孔是通道中的开口:从孔中出现的液滴不接触玻璃通道壁的任何部分。这有助于使芯片具有较长的使用寿命,并且在使用粘性聚合物(如PLGA)时可以轻松清洁。

蒸发

一旦PLGA溶液乳化,溶剂(DCM)将从液滴中扩散出并进入连续相并蒸发。这导致液滴收缩并硬化成PLGA珠粒(图2)。

溶剂从液滴蒸发形成PLGA珠粒的过程

2 - 溶剂从液滴蒸发形成PLGA珠粒的过程

在生产运行期间,通过使用高速显微镜或片外成像微流体芯片,通过从收集瓶中取出出口管并将样品收集到载玻片或盖玻片上,可以在芯片上检查产生的液滴。溶剂蒸发将快速发生,导致液滴收缩和PLGA浓度增加,直至最终所有DCM蒸发,留下PLGA微粒。

显示DCM从液滴通过连续相进入大气的传输路线的代表性图表 

3 - 显示DCM从液滴通过连续相进入大气的传输路线的代表性图表

聚合物液滴沉淀在玻璃盖玻片上的水连续相液滴的底部。蒸发过程间接发生,因为DCM必须首先溶解到水相中,然后从水 - 空气界面蒸发。DCM在水中的溶解度差(~2.5%)意味着该过程是逐渐的,在收集的样品边缘附近发生得更快,其中DCM在液滴和水 - 空气界面之间扩散的距离较短,导致DCM的局部浓度较低。以设定的间隔拍摄的图像显示了此过程的实际效果,如下面的图4所示。

请注意,虽然液滴以不同的速率收缩(取决于它们在较大的连续相液滴中的位置),但最终的珠子是单分散的,因为它们是由最初单分散的液滴形成的。

相隔30秒的图像序列,证明从聚合物液滴中除去溶剂导致聚合物珠粒的形成 

4-相隔30秒的图像序列,证明从聚合物液滴中除去溶剂导致聚合物珠粒的形成

当制备较小的颗粒时,最终颗粒的体积可以大于起始PLGA含量所预测的体积。这是因为由于较高的表面积与体积比导致的溶剂萃取速率增加,颗粒的孔隙率增加。可以通过改变起始液滴尺寸和使用的PLGA浓度来优化最终粒度。使用该近似法,理论上干燥含有5%PLGA溶液的100μm液滴以形成37μm珠子,并且含有0.5%PLGA的60μm液滴将产生10μm珠子。

DCM萃取完成所需的时间取决于干燥过程的细节,收集的材料体积和液滴中PLGA的浓度。在上述实施例中,在盖玻片上收集PLGA液滴,DCM提取完成5-20分钟。在小R&D体积(500 mg-5 g PLGA)的情况下,溶剂萃取通常在环境条件下在10-15小时内完成。大规模生产PLGA珠粒需要专门的溶剂萃取器。这些可以采用相对简单的间歇式反应器或高度专业化的连续流动提取设备的形式。

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