杨芃原:微流控技术有望十年内得到普遍应用
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杨芃原:微流控技术有望十年内得到普遍应用

       微全分析系统自90年代提出以来,目前已发展成为当今世界上最前沿的科技领域之一。凭借其高通量、低消耗的技术优势,将为生物医药、新药合成筛选、临床诊断等领域的研究和产业化打开一扇通往美好明天的大门。在第六届微全分析学术会议期间,分析测试百科网记者有幸采访到复旦大学的杨芃原教授,作为国家973项目“微流控学在化学和生物医学中的应用基础研究”首席科学家以及此次大会的承办人,杨教授将从他的视角为我们介绍国际和我国微全分析领域的发展现状和前景。

 

微流控芯片|微流控芯片批量加工

                                   图为:复旦大学化学系 杨芃原教授

 

  微全分析系统发展的三大里程碑

 

  MEMS技术的兴起

 

  杨教授首先指出,90年代初期兴起的MEMS(微机电系统)技术是微全分析系统领域发展的第一大里程碑,MEMS融合了微电子与精密机械加工技术,包含微传感器、微执行器及信号处理、控制电路等,利用三维加工技术制造微米或纳米尺度的零件、部件或集光机电于一体,完成一定功能的复杂微细系统,是实现“片上系统”的发展方向。

 

  MEMS技术的实质是半导体工艺,可以将三极管的尺寸做到比硅粒还要小,利用该项技术可以研制出基于半导体工艺的一些器件,例如轰动一时的小型直升飞机、小型齿轮的推出等。MEMS技术最大的优势在于可将所有的器件不仅能够呈现出一层,还可实现多层丰富的立体结构。

 

  杨教授告诉我们,当今MEMS技术最有代表性的部件为压力传感器,MEMS压力传感器可以用类似集成电路(IC)设计技术和制造工艺,进行高精度、低成本的大批量生产。相对于传统的机械量传感器,MEMS压力传感器的尺寸更小,最大的不超过1cm,使性价比相对于传统“机械”制造技术大幅度提高。

 

  MEMS与高分子化学技术的结合

 

  第二大里程碑则是MEMS与高分子化学技术的结合。仅仅采用半导体工艺研制的芯片不能完全满足化学家和生物学家的要求,化学材料芯片(即高分子芯片)的问世是微全分析领域的一项突破性进展,现已成为微全分析系统的核心器件。

 

  Lab-on-a-chip(芯片实验室)概念的提出

 

  微全分析系统在应用上的贡献则是90年代末期Lab-on-a-chip(芯片实验室)概念的提出。“Lab-on-a-chip” 是以芯片为平台的微全分析系统,它是把生物和化学等领域所涉及的样品制备、生物与化学反应分离与检测等基本操作单元集成到一块几平方厘米的芯片上,用以完成不同的生物或化学反应过程,并对其产物进行分析的一种技术。通俗言之,就是将生物实验室、化学实验室和医学实验室等搬到一个芯片上,取代实验室中各种各样的器件、管道等。目前主要通过微阵列和微流控这两种方式来实现。

 

  Lab-on-a-chip 概念一经提出,迅速获得全球科学和产业届推崇,如:2004年9月美国Business 2.0杂志的封面文章称,芯片实验室是“改变未来的七种技术”之一。2001年创刊的《Lab on a chip》(芯片实验室)期刊现在影响因子已达6.5。杨教授还特别指出,在2006年7月出版的《Nature》上,共发表了包含有7篇述评文章的“芯片实验室”专辑,非常系统地叙述了微流控芯片的研究历史、现状和应用背景。

 

  将微流控技术应用于生物医学的研究领域

 

  疾病诊断和药物筛选是现代生物医学研究中的两个重要课题,对提高人类的健康水平和生活质量起着至关重要的作用。我国作为一个发展中的人口大国,面临很大的医疗卫生方面的压力,迫切需要发展快速准确的疾病诊断新方法和研发高通量高内涵新药。药物筛选是新药开发的关键步骤,细胞水平筛选因其更接近于生理条件,准确率高,干扰因素少,正逐步成为药物筛选的主流。

 

  国家973项目“微流控学在化学和生物医学中的应用基础研究”以围绕微流控技术高通量和低消耗的两个基本特征,在微流控学理论、微流控技术和技术及其应用三个层次开展深入系统的研究,发展面向国家重大需求的高通量低消耗的微流控反应、分析、诊断和筛选新理论、技术和应用。使我国在传染性疾病的诊断、药物分子合成与筛选、细胞和分子功能研究中取得新突破,迈上新台阶。杨教授作为该课题的首席科学家,首先向我们简要介绍了整个项目的研究进展。

 

  973项目“微流控学在化学和生物医学中的应用基础研究”共设置有7个课题:包括微流控系统介质输运与控制理论;高性能微流控芯片/器件的制备方法及相关理论;高速及多通道阵列微流控分离检测新方法的研究;微流控学的化学合成方法;药物高效筛选的微流控新方法及其应用研究;分子功能和药靶研究的微流控新方法;传染性疾病诊断微流控新方法及其应用研究。主要解决的关键科学问题是寻求和研究在微流控通道内实现高通量、低消耗和低成本的化学合成、药物筛选、疾病诊断的微流控学理论、技术和方法学。

 

  杨教授作为此项课题的首席科学家,组织了由复旦大学、南京大学、浙江大学、大连理工大学、中科院化学所、科学院大连化学物理研究所、清华大学、武汉大学八家单位的强大研究团队,主要学术骨干均来自化学、医学、生物学、药学、物理学和力学工程学等交叉学科,研究骨干中有4位国家杰出青年基金获得者。

 

  杨教授本人所在研究小组主要从事生物医学领域中蛋白的研究,在这里笔者也了解到其课题组在微流控技术方面的最新研究进展。

 

  微流控快速在线酶解技术

 

  杨教授首先向我们介绍了由其课题组开发的微流控快速在线酶解技术。酶解是蛋白质组分析的重要前处理方法,传统的酶解常需在37℃下进行12小时(即过夜),在蛋白质组学研究中是一个耗时较长的过程。课题组创新地将酶用介孔材料固定在微流控分析芯片上,大大增加了酶和蛋白的碰撞次数,反应速率提高1000倍,酶解时间由原先的12小时缩短到只需2秒的时间,实现了微流控芯片上的高通量快速在线酶解,并大大减少了耗样量。这对于实现高通量、高灵敏度的蛋白质组学研究是一项显著的技术革新。

 

  用微流控芯片研究肿瘤细胞

 

  微流控芯片已被证实的一大应用是研究细胞(比如肿瘤细胞)和环境的相互作用。每个人达到一定的年龄阶段,都有发生细胞癌变的可能,肿瘤细胞的转移往往是导致死亡的主要原因,目前在临床上的主要手段就是当肿瘤长到一定程度快转移时,将其割掉,但大多数病人的存活期还是非常短。随着现代医学技术的发展,人类希望能够和肿瘤细胞和平共处,因此希望能研究清楚肿瘤细胞在什么环境下可以保持较为惰性的状态,甚至发生逆转。

 

      杨教授课题组从人类干细胞的研究中得到很多启示,比如人类干细胞通过适当改造可以具有逆转的趋势,而肿瘤组织中存在的某些癌细胞,在肿瘤形成过程中可充当干细胞的角色。课题组主要利用芯片来培养癌症细胞,通过观察癌症细胞的各种反应,以及和其它细胞之间的相互作用,来研究肿瘤的发生、发展、复发和转移的机制,试图来Educate(教会)肿瘤细胞如何转换成良性。

 

       我国在微全分析领域的发展状况

  我国近年来在微全分析领域的研究中取得了巨大的进展,发表的文章数量已仅次于美国位居世界第二位,这样的学术成绩在我国其它研究领域是非常罕见的。但同时杨教授也指出,虽然我国在中上等水平的文章中已具备很强的竞争实力,但还是缺乏一些顶尖级的研究成果,如在《Nature》、《Science》等一些学术期刊上发表的文章数量还很不够,这也是我国研究工作者今后努力的方向。

 

  科学研究促进了仪器的研制与产业化。1999年9月,首台微流控芯片商品化分析仪器Agilent 2100 Bioanalyser投放市场,用于核酸及蛋白质分析。随着微流控技术的基础研究和技术研究越来越深入,使得整体技术发展速度加快,目前全世界有上百家生产微流控器件和设备的仪器公司,产品可应用于检测人体血液中血糖、一氧化氮浓度;针对肥胖病人检测脂类浓度;以及病毒检测等。

 

  我国在仪器产业化方面,国家已支持几千万发展微流控器件,并已研制开发出商品化仪器,如上海光谱仪器有限公司与浙江大学已成功合作开发出一款小型基于微流控技术的DNA检测仪。

 

  微流控技术有望十年内得到普遍应用

  MEMS技术从80年代初期发展到现在,经过三十多年的发展,目前已有大量仪器产品应用于现实生活中。目前采用MEMS技术开发的各种分析仪器,大多数基于纯物理反应机理,如半导体逻辑电路的生产制造,其稳定性较高,应用较为方便。化学传感器(如微流控芯片和微阵列芯片)则基于化学反应机理,相对物理原理器件的检测重复性还要差一些,这也是制约微流控技术发展的首要问题,所以科学家应首先解决微流控化学反应的可靠性问题。

 

  杨教授也指出,采用微流控技术能够生产出一些常规难以生产的化学物质,如有些物质在常规条件下无法反应,但在微流控芯片上可以通过适当的途径实现,并且得到较高的产率。

 

  微流控技术涉及到电子学、机械、化学和物理等多门学科,在应用方面还涉及到生物医学领域,所以需要更多的生物学家和临床医学家参与进来,才能使微流控技术更好地应用于生物医学等领域。从广义上来说,多方位合作和多学科交叉是非常必要的。杨教授预测在未来的十年时间里,微流控技术将会进入到老百姓的生活中,例如今后我们在家里利用基于微流控芯片技术的家用设备便能检测血液中所有的指标(包括62个),无需再去医院,检测结果也可通过网络传递给医生,将节约大量的时间和成本。

 

  科技让生活更美好 微纳让科技更奇妙

 

  杨教授作为第六届微全分析学术会议的组织者,对大会的每一项流程都做了精心的准备。给笔者印象最为深刻的是,在大会开幕式上的视频短片,一张张蔚为壮观的图片和鼓舞人心的音乐展现了上海经济的快速发展和世博会的精彩盛况,使每位参会代表深深感触到了科技给生活带来的巨大变化。“城市,让生活更美好”是2010年上海世博会的主题,杨教授将科技创新的世博会理念融入到本届微全分析会议当中,并将会议主题命名为 “科技让生活更美好,微纳让科技更奇妙”。

 

  为加强参会代表之间的学术交流,鼓励优秀墙报,组委会和会议赞助商特为此次会议设立了“优秀墙报奖”20名、“墙报最佳人气奖”20名、“优秀展台奖”4名以及“幸运奖”10名。为了增强评奖过程的互动性,组委会还制订了一套非常新颖的评奖规则,即每位与会代表都将获得象征各个奖项的、不同颜色的标贴,可将所持标贴贴在自己认为优秀的墙报或展台上,得标签多者则获得这项“民选”奖项。组委会也为代表们安排了充足的时间参观墙报展及厂商展台,使得每位代表都能够积极地参与进来,使得此次评奖规则获得了非常满意的效果。

 

  采访中杨教授还特别指出,2010年微纳尺度分离和分析技术会议强调以“技术”为主,注重目前学校里已经发展的技术、国外发展的先进技术,以及目前厂商已经转化的技术。希望通过本届会议,为参会代表提供一个相互交流的平台,通过相互学习使得我国微纳研究和技术都能发展地更快更好。

 


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