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流动化学:连续生产API的途径

1.流动化学,势在必行

数十年来,制药业依靠批量加工生产医药产品。一场典型的生产活动会持续4-8周,并且是劳动密集型和化学密集型的。但是逐批间的质量差异往往导致对质量的担忧。于是,监管机构越来越多地审核批量生产记录,关注任何可观察到的变化。面对增长的质量和成本压力,制药业渐渐开始信奉连续制造的理念。关键技术是流动化学!用流动化学可以获得更有效、更可靠、更经济的批量生产线。

2.流动化学与微反应器技术

流动化学提供了一种在不停流动的状态下而不是在传统的批量固定反应器中-进行化学合成的新途径。在一个流动系统中,一个给定的化学反应发生在一个微反应器中。这个微型系统集合了多个亚毫米微通道。反应物被不断注入微反应器中,在其中混合、发生化学反应,其产品也被不断收集。微反应器的内体积往往小于1毫升。此外,单个的微反应器能被按顺序固定以形成有效的微流体化工厂。微反应器的小尺寸提供了高表面积-体积比,使其变得比传统的分批处理反应器能更有效地混合、更高温、高质量地传递更多,最终得到有着更高产量、更少杂质的更优型制品。这种特性在处理高放热(如氢化、氧化、硝化)反应和需要危险或不稳定的材料(如卤素、氰化物、一氧化碳)时很有用。此外,重要的工艺参数(如混合度、温度、压力、流量、反应停留时间)都在严格控制之下,并允许快速参量筛选和工艺优化。得益于小体积和高可控性,微反应器打开了发展那些在分批处理反应器中很难甚至不可能发生的新化学反应的(如闪光化学、高温或高压)大门。很多这样的新途径产生了新型分子。

 

另外,激动人心的研究已经展开,正在为连续流动有机催化下的手性药物的选择性合成发展新的方法论。流动化学提供的其他好处还包括快速简便的放大策略。一个微反应器的产量能依靠三种方式提高:1. 按比例扩大微反应器的容量或尺寸。2. 增加平行反应装置的数量,这种方式在工业上很普遍,尤其是生物制药的生产。3. 长时间运行反应,向外扩展能提升产量。因此,对于流动化学,按比例从微克到千克大量生产只需要最小的化学变化或反应器工程。

3.连续生产API的流程处理

流体技术于21世纪前十年被引入药品生产,当时理论科学家开始为活性药物成分(即API)和中间合成开发流体系统。来自工业的科学家们(主要来自大型制药公司)在21世纪的初期努力应用流动化学。他们更多地关注运用流动化学来解决如按比例放大等工业问题,以及理解连续制造相交传统成批处理的收益。经过比较,流动生产被认为是更安全、更清洁、更高效、划算的。大体上,连续流动体系能被分成4种(如下图)。

连续生产API的流程处理

第一和第二种系统为无催化剂反应而设计,第三和第四种则需要催化剂的参与。第一和第三种系统中所有的试剂流过反应器。第三种反应需要一个分离步骤以从产品中去除反应物。第二种系统构成反应中受限制的固体反应物。在第四种系统中,催化剂在试剂流过反应器时保持固定,分离是不必要的。此外,第四种是一种在持续流动状态下进行多步合成的优选系统。多步合成对于复杂API的制备至关重要。微反应器技术的一个趋势是开发基于不同反应种类和理化特性的模块式流动反应器。根据反应和过程的具体要求,选择适宜的微反应器与集成组建组合,包括加热和冷却模块、微型混合器、管道线圈、分离器和诊断/分析单元。这种定制微反应器配置希望能扩展基于流体的应用并促进全行业采用。

4.在线分析技术的集成

在质量设计(QbD)体系下,对工艺参数和材料属性对产品质量的影响的过程理解是很重要的。实现过程分析技术(即PAT)能获得这样的过程知识并发展基于风险的质量控制。随着流体生产的发展,集成在线分析技术为实时理解和监控系统提供了一个有价值的工具。基于这些分析信息,可以通过操作对工艺条件进行优化和维护;而且在不影响下游过程的情况下,变化或问题可以被发现并立即做出反应。

另外,传感器技术和工艺采样技术的进步,极大地提高了在线监测和控制的能力。近年来,傅里叶变换红外分光镜(FTIR)已成为连续流动化学原位实时监测的一种新的分析技术。FTIR被设计成能同时检测固体、液体或气体吸收或发射的广泛红外光谱。在流动过程中,对于确定化学结构和产物浓度以及鉴别不稳定物种是有用的。FTIR能通过向微通道中添加一层IR透明材料的覆盖层或将在微反应器上安装一个离片FTIR探测器而集成到流动系统中。对于气相反应来说,光声光谱(PAS)是一个具有挑战性的领域,是反应监测的一种潜在的替代分析方法。

5.端到端药品生产

在近二十年的发展中,流动化学从一个新的合成概念演变为一个功能强大、通用的平台,用于连续制造具体高生产率、制造影响小和降低成本并减少浪费的API。一个新的雄心勃勃的目标现在集中于将整个制药生产过程,从原料到最终的剂型,整合到一个连续的流程中。麻省理工的科学家们正带头尝试。在2013年,麻省理工的一个研究团队(由诺华赞助),通过在连续流动过程中合成阿利吉仑,从高级中间体到最终片剂证明了这一想法。生产是在一个紧凑的装置模块(2.4m×7.3m2)中进行的,其中流动合成、纯化、配方和制片完全集成。

2016年,同一个团队开发了一个冰箱大小(长1米,宽0.7米,高1.8m),可实现多步综合、加工、净化(如结晶化)、规划与实时监控的可重构制造平台。在平台上测试了四种药物,从商业上可用的原料到成品,以每天数百到数千种口服或局部液体剂量的速度完成。此外,最终产品均符合美国药典标准。

其中美国 FD两项令人瞩目的批准,预示制造模式走向连续生产。

第一个是在2015年Vertex’s Orkambi(治疗囊性纤维化)作为第一个新药申请(NDA)批准使用连续制造技术生产。为此,在波士顿建造了一个占地4000平方英尺的连续生产设施。

第二个FDA批准的是强生公司(Johnson & Johnson)的Prezista (治疗艾滋病),作为第一次NDA补充,批准从批量生产转向持续生产。该公司计划在8年内通过连续生产技术生产70%的产品。自2002推出药品cGMP计划以来,FDA一直是持续制造的坚定倡导者。

某些机构说,实施连生产没有监管障碍。然而,这是缺乏经验的表现。强烈建议在实施前尽早与FDA频繁进行讨论。上述FDA批准为连续制造提供了必不可少的监管途径。

6.未来

由于其规避风险的性质,制药行业采用连续加工技术一直进展较慢。令人欣慰的是,大多数大型制药公司都处于早期应用的前沿。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和礼来(Eli Lilly)分别宣布,计划在新加坡和爱尔兰建立连续生产工厂。像诺华、默克、拜耳和阿斯利康等其他大型公司已经采用连续生产多年。少数CMO也专门从事连续制造。在原料药和片状产品的持续生产中,相信行业也可能会看到一种不断增长的趋势。

 

而开发牢靠的连续流动过程需要大量的化学、分析和工程专业知识和经验。在Vertex和Johnson & Johnson被FDA批准的成功背后,是工业界和学术界多年的合作。为了开发符合工业需要的新型实用连续流动方法,这两个群体之间的沟通是非常重要的。

此外,开发定制的微反应器需要制药公司和设备制造商之间的协作,从而可以定制微反应器以满足生产规模的要求。

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