重氮化及重氮耦合连续流合成唑草胺关键中间体

唑草胺是由日本中外制药研制出的除草剂。因其能抑制脂肪酸延长酶的活性，阻断长链脂肪酸的合成，可防除稻田大多数一年生与多年生阔叶杂草，如稗草、鸭舌草等，对稗草有特效，是一种较为广泛使用且毒性较低的有效农药。

1.合成唑草胺传统工艺介绍

        3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是合成唑草胺的关键中间体。现有的文献中，合成该关键中间体主要有以下三种方案（图 1）。

图1. 唑草胺关键中间体的传统合成方法

第一种方案总的来说，虽然具有很好的转化率，但是由于反应为固液两相反应，如果搅拌不充分，反应时间会比较长，而且碳酸钾的用量较大；

第二种方案收率不错，但是使用重金属催化为后续的废水处理和产品的检测带来很多麻烦，环境不友好；

第三种方案和前两种相比，无论在收率还是在操作上都没有优势，尤其是反应中产生的重氮盐稳定性差，容易分解，稍有不慎就有可能发生爆炸，引发事故。

在如今环保和安全形势严峻的情况下，对其工艺的改进，降低安全风险的同时又能很好地得到产品是具有重大意义。

2.合成唑草胺连续流工艺简述

近年来，连续流微通道反应备受学术界及工业领域的关注。和传统间歇釜工艺相比较，连续流技术具有许多优势。比如反应参数可以做到精准控制、高效的传热和传质、持液体积大大地小于间歇釜、反应效率高、过程更安全等。在化学反应过程中，连续流没有返混的过程，可以避免一些副反应发生。

近日，浙江工业大学的研究人员在OPRD上发表了一篇文章（DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362）介绍了唑草胺关键中间体的连续流合成方法。

考虑到合成3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是由两步反应串联而成的，同时兼顾连续流工艺的特点，所以研究人员尝试对传统第三种方案进行优化。首先需要对第一步制备重氮盐做出系统地研究，然后再研究脱重氮基反应。

进行连续流工艺优化前，作者研究了釜式反应的工艺，并作出了合理解释及解决思路。他们认为产生的副反应来自下列原因（图2）：反应产生的重氮盐大量的堆积，加上温度低，重氮盐析出不能充分和底物接触，进而产生竞争反应，生成副产物（a,b）。溶液的pH值过高导致苯环上甲基被活化从而产出杂质c。

图 2. 反应过程副产物产生原因分析

同时，作者也对产物的合成机理给出了合理的建议。

图3. 产物的可能合成机理

作者认为：

1）微通道连续流反应器可以精准控温物料参数，温度不会有很大的波动；

2）同时产生的重氮盐随反应液流出，没有返混过程，所以连续流工艺有机会避免副反应的产生；

3）对于NaOH的用量，可以精准进料，在工艺优化过程中可以优化出最为理想的碱浓度。

在这样的设想下，研究团队展开了连续流工艺的优化，设计了工艺流程（图4），对每一步的参数都做了仔细研究，最终得到了令人满意的结果。

图4. 连续流工艺流程示意图

研究结果显示，在两步连续的情况下，总反应停留时间为50秒，反应温度分别为10°?和25°?，反应收率可达85%，产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比，不仅提高了转化率、缩短了反应时间和产品的纯度也有所提高，而且很好地避免了副反应的产生，更重要的是大大提高了工艺的安全性（表1）。

图4. 连续流工艺流程示意图

研究结果显示，在两步连续的情况下，总反应停留时间为50秒，反应温度分别为10°?和25°?，反应收率可达85%，产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比，不仅提高了转化率、缩短了反应时间和产品的纯度也有所提高，而且很好地避免了副反应的产生，更重要的是大大提高了工艺的安全性（表1）。

表1. 连续流和釜式工艺结果对比

从杂质的产生来看，连续流工艺具有明显的优势。如图5所示。

图5. 不同工艺杂质含量对比
3.实验总结

该重氮化及重氮偶合反应可以在连续流微反应器中顺利实现；

反应过程连续化，易于操作和放大，且过程安全性大大提升；

和传统釜式反应比：反应时间短，收率高，杂质含量低， 是一种较为绿色化的合成工艺。

参考文献：Org. Process Res. Dev.,  DOI: 10.1021/ acs.oprd. 8b00362 ? Publication Date (Web): 26 Nov 2018  注：图片来自原文