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Nature|流动化学的新设计

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大家好,今天给大家分享一篇最近发表在Nature上的研究,题为:Automated radial synthesis of organic molecules,文章的通讯作者是来自马克思-普朗克胶体与界面研究所的Kerry Gilmore博士。

图 1 流动化学的合成策略a) 线性多步合成,b) 本文报道的辐射状合成

 1 流动化学的合成策略a) 线性多步合成,b) 本文报道的辐射状合成

 

在有机化学的发展过程中,化学反应大都是在烧瓶或其他类似的反应容器中进行(in batch),虽然行之有效,但整个过程需要投入大量的人力对反应进行监测与后处理;同时由于仪器的规格与研究者的实验习惯的不同,许多反应往往难以重复。为了解决这些问题,近年来人们发展了流动化学(flow chemistry)技术:在持续流动下将反应物在管道中混合,控制条件使其发生反应,该技术的出现极大地提高了一些反应的可重复性,并且由于其密闭的特点使得涉及到危险化学品的反应更为安全。

许多复杂的化合物往往需要多步合成,虽然流动化学已经有了长足的发展,但是对于多步反应仍显力不从心。在传统的方法中,多步反应往往是通过管道串联实现的(图1a),为了保证流动的持续性,需要大量精力对每步的传质进行精确调控,一个实验参数的改变有时会影响整个反应系统,使研究人员不得不对反应管道等设备进行重新设计。在本文中,作者对流动化学过程进行了重新设计,提出了辐射状合成(radial synthesis)的思路(图1b),将多步反应中的每一步反应分开优化,在一台简单的仪器设备上实现了复杂的多步合成。

图 2 反应仪器的设计与实物

 2 反应仪器的设计与实物

作者设计了新型的反应装置,如图2所示。一定量的反应物与溶剂在蓝色RDS区被提取,并在黄色的CSS区混合发生反应,该区域配有在线的红外与核磁检测器,能够对反应进行实时监测;反应结束后,若无后续反应,则进入至红色CV区进行收集;若需进行下一步反应,则进入绿色SM区或回到RDS区暂存,并与后续反应物在CSS区再次进行反应。可以看出,通过该设计作者能够在一个反应器中自动优化多步反应,提高了效率的同时节省了仪器的空间。

图 3利用本方法使用不同策略合成卢非酰胺

 3利用本方法使用不同策略合成卢非酰胺,上:并行法,下:串联法

该设计可以简便地实现不同合成路线的比较,作为尝试作者使用该仪器采取不同策略合成了抗惊厥药-卢非酰胺(rufinamide)。如图3所示,核磁显示两种策略的产率均在80%以上,但是并行法的回收率(70%)却远高于串联法(45%),这是由于串联法的中间体6溶解度较差,需要用大量的溶剂进行稀释,导致最终体系中产物的浓度较低,从而降低了结晶回收率。

图 4 利用本方法进行卢非酰胺衍生物库的合成

 4 利用本方法进行卢非酰胺衍生物库的合成

为了进一步展示本方法的普适性,作者将其用于化合物库的合成(图4)。通过结合并行法与串联法,作者在同一台仪器上短时间内优化了11种卢非酰胺的合成,极大地提高了合成效率。他们也向CSS区域中引入了光反应器,进一步扩展了反应的类型。

本文核心之处在于将多步流动化学反应拆分开来,实现了分步优化,提高了仪器时间与空间的利用率。然而,正如Klavs F. Jensen评论所说,流动化学仍然面临着诸多挑战,比如目前大多数体系仍无法适用含有固体的反应体系,同时大多数反应的后处理仍然需要进行人工操作,如何将纯化、分离与分析进行整合也是亟待解决的问题。挑战意味着机遇,相信在不久的将来,流动化学会迎来新的发展。

审稿人:XW

Chatterjee, S.; Guidi, M.; Seeberger, P. H.; Gilmore, K., Automated radial synthesis of organic molecules. Nature 2020, 579 (7799), 379-384.

Link: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2083-5


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