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浅谈麦草畏的连续合成

麦草畏(dicamba) 属安息香酸系除草剂,化学名为3, 6-二氯- 2 -氧基苯甲酸,商品名百草敌、麦草威,是一种具有选择性和内吸传导型苗后生长素类除草剂,由美国维尔斯科尔化学公司[1]1961年创制,1963年在加拿大取得登记,1967年首次作为除草剂报道并取得美国登记。麦草畏作为一种新型除草剂,具有极高的选择性及针对性,克服了传统除草剂选择性上的缺点,使用剂量大大降低,提高了药剂的安全性,同时减少了对环境的危害,做到环境友好性[2]。因此,麦草畏将在除草剂市场中占据重要地位。

图1 农田喷洒除草剂

1 农田喷洒除草剂

据统计,在2014年麦草畏的全球市场销售份额为2.5亿美元,目前全球麦草畏生产商主要有:德国巴斯夫(产能约为8000t,位居首位),美国孟山都,中国最大麦草畏生产商主要集中在江浙一带,其中以扬农集团和长青股份为代表(占全球产能的12左右)。而2018年麦草畏的需求量约为三万吨,以现有产能来算,仍存在巨大缺口。

现有文献报道的麦草畏合成路线较多,主要有8条:

图2 麦草畏反应工艺汇总

2 麦草畏反应工艺汇总

麦草畏的合成路线虽多,但对于常规间歇釜式反应来说,每条路线或多或少都存在一定的问题,例如以1,2,4-三氯苯为起始路线,经醇解、Kolbe-Schmidt反应羧基化得到3,6-二氯水杨酸,最后用硫酸二甲酯或氯甲烷醚化得到原药粗品的路线[3],国外生产厂家采用较多,因第一步醇解中,存在异构体,对后期产品纯化带来难度,此外Kolbe-Schmidt反应为高温高压反应,对反应设备要求较高,危险系数较大;以2,5-二氯苯胺为原料,经重氮化、水解、Kolbe-Schmidt反应羧基化、成醚 、水解得到麦草畏的路线[4],除了以上设备的问题,还有一个主要的问题就是在重氮化步骤中,酸性废水产生量较大,成本较高,尤其在面对国内严峻的环保形势之下,举步维艰,扩能困难。其他几条路线与此雷同,不再一一赘述。

对于麦草畏合成过程中的关键中间体2,5-二氯苯酚,在2012年已有文献[5]对其进行连续化合成报道:作者以2,5-二氯苯胺为起始原料,经管道化重氮化反应和管道化水解反应连续合成2,5-二氯苯酚。在最佳合成工艺条件下(重氮化反应温度为 20 ℃,停留时间 30s,水解反应温度160 ℃,停留时间 30 min),2,5-二氯苯酚的总收率为 85. 8% 

图3  2,5-二氯苯酚的连续合成流程

3  2,5-二氯苯酚的连续合成流程

一条经典路线的连续化改造:

图5  微通道反应器内连续合成麦草畏

 微通道反应器内连续合成麦草畏

对于常规反应釜而言,目前已公开的的合成工艺路线如下[6] 

(1)先将l,2,4-三氯苯(250 g)和氢氧化钠(250 g)溶于一定量的甲醇中,溶液转移至高压釜,190 ℃加热4 h,期间压力升至4.2 MPa。反应结束后,冷却过滤出酚钠,溶于热水中。用浓盐酸酸化后得到粗产品2,5-二氯苯酚(收率90 %)。将它溶于乙醚,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸除乙醚后得到较纯的白色产品,熔点为57 ℃ 

(2)将上述制得的2,5-二氯苯酚溶于氢氧化钠的水溶液,投入到溶剂二甲苯中加热共沸脱水,直到将水除尽后得到了酚钠溶液。转移该溶液于带有搅拌和加热装置的高压釜中,通二氧化碳至3.5 MPa加热130~140 ℃反应8 h,冷却后开启高压釜,得到产品的钠盐和未反应的原料酚钠,盐分离后溶于热水中,过滤酸化沉淀,干燥得到产品3,6-二氯水杨酸,收率42 %,熔点为183 ℃ 

(3)将所得的酸溶于氢氧化钠水溶液中,冷却至20 ℃,搅拌下滴加过量的硫酸二甲酯,冷却下保温搅拌20 min,另一份硫酸二甲酯加入,保温45 ℃搅拌10 min,然后混合物回流2 h,再加入氢氧化钠水溶液回流2h。冷却反应物后用浓盐酸酸化至刚果红。过滤出固体,溶于乙醚,干燥,过滤后蒸除乙醚得到浅黄色固体2-甲氧基-3,6-二氯苯甲酸,收率65 %。用戊烷重结晶得到固体,熔点为114~116 ℃

连续化工艺改造

对于第一步l,2,4-三氯苯的醇解反应中,常规釜式工艺需要使用高压釜进行反应,存在一定的风险,而且副反应较多,为后期产品的纯化带来麻烦。我们使用微通道反应器(MRHS120)进行尝试,可以明显的提高反应的安全性以及选择性。具体做法为:预先将氢氧化钠溶解在一定量的甲醇溶液中(A相),另一相l,2,4-三氯苯为B相,AB两相分别分别以金属平流进料,微反应器反应温度200度,停留时间1.5分钟,产物2,5-二氯苯酚的含量可达90%以上。

对于第二步Kolbe-Schmidt羧基化反应,反应温度和压力都较高而且需要一定的时间,对生产设备是一个很大的考验。通过反应过程的分析,我们采用Mic反应器进行高温高压的连续化反应,将预先制备好的酚钠的二甲苯溶液以平流泵进料,CO2气体采用气体进料泵控制二氧化碳的流量,在160度背压6MPa的条件下于Mic反应器中进行反应,中间体3含量提高到65%,并可以大幅缩短反应的停留时间。

对于第三步反应,需要使用剧毒的硫酸二甲酯进行反应,而且该反应放热剧烈。这类反应也是微反应器比较适合的反应类型,我们预先将2,5-二氯水杨酸溶解在有机溶剂中,然后通过平流泵进料与硫酸二甲酯在微反应器中进行反应。通过提升反应温度到100度,可以大幅提升反应速率,从而缩短反应时间至几十秒。

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