苏州汶颢微流控技术股份有限公司

首页 > 技术资讯 > 行业咨讯

流动化学技术——原料药生产的新途径

几十年来,制药行业一直依靠间歇式的方式来生产制药产品,一个典型的阶段性生产通常需要4-8周,属于劳动密集型的生产方式。但是批次之间通常会存在着产品质量上的差异。因此,审计部门也在逐渐地提高审查批次生产记录的力度。面临着质量、成本以及安全、环保等方面的压力,制药行业也开始逐渐接受连续化生产的概念,并看到了流动化学技术给化工生产带来机会。

一、流动化学与微通道反应器技术

流动化学技术提供了一种通过连续流动化学合成的方法来代替传统的间歇式反应釜。在流动化学系统中,在微通道中进行特定的化学反应——反应物连续不断的被微反应器,并在微通道中进行混合和反应,在反应器的末端产品被连续不断的收集起来。同时,微反应器可以按不同的方式组合起来形成微反应工厂,提高生产流程的自动化水平。微反应器微小的通道结构具有较高的比表面积,比釜式反应器具有更好的混合、传质以及传热的效率,因此收率更高、产品质量更好、产品纯度更高。微反应器的以上优点使它特别适合放热量高的反应(如加氢、氧化、氯化等)以及毒性较大或者生成物或者产物不稳定的反应(如氯化物、氰化物、一氧化碳参与的反应等)。同时,诸如混合程度、温度、压力、流量、停留时间等工艺参数可以进行精确的控制,使参数筛选、工艺优化等过程更加的便捷。由于微通道反应器小体积高可控性等优点,一些在反应釜中难以实现的反应(如高温高压反应)都可以在微通道中实现。业界已经开始通过连续流合成方法来开发复杂手性药物的新工艺。采用连续化合成工艺的另外一个优势在于其可以更快速更方便的进行工艺放大。从克级到千克级甚至顿级的放大过程需要很短时间的工艺调整和工程设计。

图1 连续化生产方式更安全、稳定、直观、选择性更高

1 连续化生产方式更安全、稳定、直观、选择性更高

二、流动化学与原料药连续生产

流动化学技术与21世纪初被引入到药品生产领域,当时科研院校的专家学者开始使用连续流系统开发原料药(API)以及中间体的合成工艺,大型制药公司的科学家在2001~2010年间也开始采用流动化学技术进行相关产品的研发,他们更加关注如何将流动化学技术应用到工业生产中来解决实际问题,比如工程放大问题等。通过长时间的考察对比以及工艺过程验证,他们认为连续化生产方式更加的安全、清洁、高效,性价比也更高。

通常情况下,连续多步的合成工艺对制备较复杂的原料药(API)至关重要,微反应器技术的研发趋势是基于多种反应类型以及不同物理化学特性的物料开发模块化的连续流反应器,根据具体的反应和工艺要求来选择合适的微通道反应器并与工厂的其他设备相整合,其中会涉及加热或冷却单元、微混合器单元、延长停留时间的盘管单元、分离单元以及分析单元等等,这种定制化的微反应器配置会扩大基于流动化学技术的应用场合、工厂将来也会大量的采用。

三、端到端的药品生产过程

经过近20年的发展,流动化学技术已经从一个全新的概念发展成为能够连续化生产API的强有力的工具以及多样化的平台。其优势在于高产量、低成本、占地面积小、能耗少等等。连续化生产的目标是对从最初的原材料到最终的药物剂型等药品生产中的所有流程进行整合。麻省理工的科研团队于2013年对此进行了概念性的验证,他们通过连续化的工艺完成了阿利吉仑片剂的生产,整个生产装置非常紧凑,整体尺寸为2.4mX7.3 m²,包括连续合成、提纯、配制以及片剂生产等模块。2016年,麻省理工的同一团队开发了一套冰箱大小的连续化(1.0m×0.7m×1.8m, 宽×长×高)、可重构的生产平台,可以用来进行连续多步合成、后处理、提纯(如结晶等)、药品配制以及在线检测等。目前在此平台上已经有4种药品实现了生产,最终的药品也满足美国的药典标准。

图4 常见的连续流合成路径

4 常见的连续流合成路径

图5 以片剂为例的连续制造过程

5 以片剂为例的连续制造过程

采用新设备新工艺确实会给企业带来一定的风险,但是我们正在看到全球很多大型药企已经采用连续化生产方式并在引导行业的变革。GSK(葛兰素史克),Eli Lilly(礼来)等公司已经开始在新加坡和爱尔兰建造连续化生产的工厂,其他大型药企诸如诺华、默克、拜耳、阿里斯康在很多年前就已经着手连续化生产工艺的研发,一些CMO制药企业也开始应用连续化方式进行相关产品的生产。制药行业正在见证连续化的生产方式给行业所带来的改变。此外,随着制药行业标准与质量规范的日趋完善,大数据时代的到来,原料药企业必将迎来新的变革,连续化生产的优势将更加明显。这就同时对设备制造企业提出了新的机遇与挑战,我们深知开发定制化的连续化装置需要制药企业与设备生产商的密切合作,豪迈化工愿同制药化工行业的朋友一起为推进连续化生产的进程做出努力,最终推动原料药生产甚至中国制药工业更快的发展!

(文章来源:  豪迈化工技术 科学网科学网转载仅供参考学习及传递有用信息,版权归原作者所有,如侵犯权益,请联系删除)