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有机合成:微反应器锂卤交换反应

正丁基锂是一种金属有机化合物,可用于有机化合物的合成,通常作为引发 剂,也可用作为烷基化试剂,锂卤交换反应已经成为一种非常有效的能够给芳香类化合物引入取代基团的反应类型。但是锂卤交换反应反应速度非常快,放热量非常大,非常容易产生副反应,因此常规反应条件较为苛刻,通常需要-70℃ 以下的超低温以及绝对无水无氧的环境,而且即使在这种条件下,反应也必须小心控制滴加的速度,以免反应过于剧烈而产生副产物。

微反应器因为能实现对反应温度的精确控制和对反应物料的精确配比和瞬 间混合,可以有效消除传质、传热的限制,避免因为受热不均匀或者配比混合不 均匀等带来的副反应,而且微反应器的可控流体性能可以使产物无需在反应器内 停留太长时间就流出反应体系,因此可以抑制副反应的发生,从而大大提升反应 的效率、产能和选择性。同时因为微反应器自身的密闭性可以使锂卤交换反应无 需进行额外的保护即可高效顺利的进行。

因此微反应器特别适合进行锂卤交换反应,在常规反应器皿中进行的锂卤交 换反应所遇到问题,如反应激烈导致温度升高的副反应,混合不均匀产生的副反 应,停留时间过长而发生的分解或异构反应等,在微反应器中都可以得到非常好 的解决。

锂卤交换反应

锂卤交换反应通式:

图1 锂卤交换反应通式

1 锂卤交换反应通式

实验过程

1)对于使用有机锂试剂的反应,一般都需要在-78℃氮气保护下进行操作。首先进行常规反应操作,并且选取不同的温度来尝试研究对反应的影响。选取2-溴吡啶为模板底物,分别在以下温度进行锂卤交换反应,-78℃,-60℃,-40℃,-20℃和0℃,并在相同温度下用甲醇粹灭。

图2  2-溴吡啶在不同温度的常规锂卤交换反应

2  2-溴吡啶在不同温度的常规锂卤交换反应

运用Schlenk技术保证反应体系的无水无氧,将100 ml三颈烧瓶置于低温恒温槽中,设定相应温度(-78℃,-60℃,-40℃,-20℃和0℃),三颈烧瓶中配有0.16M 2-溴吡啶的四氢呋喃溶液10 ml。在揽拌条件下,缓慢滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液1 ml,滴加完毕,反应5 min后,相同温度下加入2 ml甲醇淬灭,后将三颈烧瓶从低温恒温槽中取出,缓慢升至室温,进行HPLC检测。

在各个温度下反应时,可以观察到反应溶液随着温度增高,颜色逐步加深,在0℃时反应溶液己经变为深褐色或黑色,可以初步判断反应随温度升高副产物越来越多。将各个温度下的检测结果绘制成图(如图3),可以很直观的看到随着温度的升高,我们所希望的产物产率明显下降,生成大量副产物。下一步计划在微反应器中尝试上述反应。

图3 常规锂卤交换反应随温度变化的产率分布图

3 常规锂卤交换反应随温度变化的产率分布图

(2)三进样的微反应器系统,1输送2-溴吡啶四氢呋喃溶液,泵2输送正丁基锂的正己烷溶液,泵3输送纯甲醇。反应进行时,2-溴吡啶四氢呋喃溶液和正丁基锂的正己烷溶液在三通阀处相遇,进入微管道充分反应后,与甲醇在微管道的R处完成粹灭。最终反应液流入到收集装置中,进行HPLC检测。

图4 微反应器中锂卤交换反应随温度变化的产率分布图

4 微反应器中锂卤交换反应随温度变化的产率分布图

在每个温度下进行多次试验,试验结果基本保持一致。将各个温度下的检测结果绘制成图,可以看到微反应器降低了温度对锂齒交换反应的影响,随着温度升高产率下降明显变慢。

锂卤交换反应是有机合成中十分重要的反应,它可以在芳环上引入各种取代基。但是其反应条件往往比较苟刻,通常需要氮气保护以及-78℃的低温环境,即使在这样的条件下副反应依然可能发生,尤其是像二溴吡啶这样的多反应位点的活泼底物。常规反应进行时,即使在1:1当量下,因为混合问题可能造成局部不均匀致使副产物生成。在相同溶剂条件下,将该反应引入微反应器体系中,微反应器凭借迅速有效地传质混合作用,可以有效地避免副产物(二锂吡啶)的生成。而且微反应器中进行的芳香杂环类锂卤交换反应可在温和易操作的条件下实现,快速高效的合成产物。相对于传统的反应容器,微反应器大大提高了反应效率和有效降低反应所需能耗,同时提高了反应温度。

参考文献

[1] Chen, L.S.; Chen, G.J.; Tamborski, C., Regiospecific Synthesis of Aromatic Compounds Via Organometallic Intermediates: I. Para-Substiuted Benzenes [J]. Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 251(2): 139-148.

[2] Leroux, F.; Schlosser, M., The “Aryne” Route to Biaryls Featuring Uncommon Substituent Patterns [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2002, 41(22): 4272-4274.

[3] Nagaki, A.; Yamada, S.; Doi, M.; Tomida, Y.; Takabayashi, N.; Yoshida, J. –i., Flow Microcreactor Synthesis of Disubstituted Pyridines from Dibromopyridines Via Br/Li Exchange without Using Cryogenic Coditions [J]. Green Chemistry, 2011, 13(5): 1110-1113.

(文章来源: 豪迈化工技术(有改动) 科学网科学网转载仅供参考学习及传递有用信息,版权归原作者所有,如侵犯权益,请联系删除)



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